Ausgangslage

Liraglutid ist ein GLP-1-Rezeptoragonist, der bei Typ-2-Diabetes seit Jahren erfolgreich eingesetzt wird: Er fördert glukoseabhängig die Insulinausschüttung, hemmt die Glukagonfreisetzung, senkt das Körpergewicht und verbessert die Blutzuckereinstellung. Auch bei Typ-1-Diabetes wird Liraglutid als Ergänzung zur Insulintherapie untersucht. Große Studien zeigten dort eine bessere Stoffwechselkontrolle, einen geringeren Insulinbedarf und eine Gewichtsabnahme, wobei Personen mit noch vorhandener Insulineigenproduktion (C-Peptid-positiv) besonders profitierten. Gleichzeitig wurden in diesen Studien jedoch häufiger Unterzuckerungen beobachtet.

Eine frühere Studie mit C-Peptid-negativen Personen hatte zudem Hinweise darauf geliefert, dass Liraglutid den Glukosestoffwechsel während einer Hypoglykämie verändern könnte. Ob die Leber unter Liraglutid mehr oder weniger Glukose freisetzt oder ob das Gewebe Glukose anders aufnimmt, war bislang nicht untersucht.

Ziel des Projekts

Ziel war es, erstmals die Wirkung einer zwölfwöchigen Liraglutid-Behandlung auf die Glukoseflüsse des gesamten Körpers während einer Unterzuckerung bei C-Peptid-positiven Personen mit Typ-1-Diabetes zu bestimmen. Im Mittelpunkt standen die körpereigene Glukoseproduktion der Leber (endogene Glukoseproduktion, EGP) und die Glukoseaufnahme in die peripheren Gewebe (Rd) sowie die Reaktion der Alpha- und Betazellen der Bauchspeicheldrüse.

Methodik

In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Crossover-Studie erhielten 14 Personen mit Typ-1-Diabetes und erhaltener Betazellfunktion (Nüchtern-C-Peptid ≥ 0,1 nmol/l) jeweils zwölf Wochen lang Liraglutid und Placebo zusätzlich zu ihrer Insulintherapie, getrennt durch eine vierwöchige Auswaschphase. Liraglutid wurde schrittweise von 0,3 mg auf eine Tagesdosis von 1,2 mg gesteigert.

Am Ende jeder Behandlungsphase durchliefen alle Teilnehmenden einen hyperinsulinämischen, stufenweisen hypoglykämischen Clamp mit Blutzuckerplateaus von 5,5, 3,5 und 2,5 mmol/l sowie einer Erholungsphase bei 3,9 mmol/l. Die Glukoseflüsse wurden mit [6,6-²H₂]-Glukose als stabilem Isotopentracer und GC-MS-Analytik bestimmt, Glukagon mit einem hochspezifischen Assay für intaktes Glukagon. Ergänzend wurden Gegenregulationshormone, Stoffwechselparameter sowie in gemischten Mahlzeitentests die Betazellfunktion und mittels Paracetamol-Absorptionstest die Magenentleerung untersucht. Das methodische Vorgehen baut auf einer vorangegangenen Studie desselben Teams zum Einfluss des C-Peptid-Status auf die Hypoglykämie-Gegenregulation auf.

Ergebnisse

Die endogene Glukoseproduktion und die periphere Glukoseaufnahme reagierten unter Liraglutid und Placebo gleich auf die Unterzuckerung. Auch Adrenalin, Noradrenalin, Cortisol und Wachstumshormon sowie Hypoglykämie-Symptome und -Wahrnehmung unterschieden sich nicht.

Unter hoher Insulinzufuhr bei normalem Blutzucker war Glukagon in der Liraglutid-Phase stärker unterdrückt. Bei sinkendem Blutzucker stieg es jedoch in beiden Phasen vergleichbar an, die Alphazellen reagierten also gleichermaßen auf die Unterzuckerung. Das C-Peptid lag unter Liraglutid in der frühen Phase der Hypoglykämie-Induktion höher, was sich aber nicht auf die Glukoseflüsse auswirkte.

Die Zahl der Hypoglykämie-Episoden im Studienverlauf war vergleichbar (129 unter Liraglutid, 145 unter Placebo). Gleichzeitig führte Liraglutid zu signifikant niedrigerem HbA1c und Körpergewicht sowie zu einem Trend zu geringerem Insulinbedarf. Die Magenentleerung blieb unverändert. Die Behandlung wurde gut vertragen: Es traten ausschließlich leichte bis mittelschwere unerwünschte Ereignisse auf, darunter einige vorübergehende Magen-Darm-Beschwerden.

Bedeutung

Die Ergebnisse zeigen, dass eine dreimonatige Liraglutid-Behandlung zusätzlich zu Insulin bei C-Peptid-positiven Personen mit Typ-1-Diabetes Unterzuckerungen weder begünstigt noch verlängert, während sich die Stoffwechseleinstellung verbessert. Ob eine längere Behandlung den natürlichen Krankheitsverlauf und den Erhalt der Betazellfunktion beeinflusst, muss in größeren und längeren Studien geklärt werden.

Ausblick

Darüber hinaus ist die in diesem Projekt angewandte Methode zur Bestimmung der endogenen Glukoseproduktion (EGP) für die Untersuchung einer neuen Generation von Medikamenten zur Gewichtsreduktion von großer Bedeutung, die am Glukagonrezeptor ansetzen (z. B. Survodutide, Mazdutide, Retatrutide, Pemvidutide, Efinopegdutide und Efocipegtrutide). Da die Aktivierung dieses Rezeptors die EGP unmittelbar beeinflusst, lässt sich die Wirkung dieser Substanzen mit dieser Methode sehr präzise erfassen.